Nowa metoda walki z rakiem – nagroda Nobla w dziedzinie medycyny 2018

O komentarz poprosiliśmy badaczy z Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medicum Medicum

Prof. dr hab. Maciej Siedlar, kierownik Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii UJ CM 

Większość zainteresowanych wie już na pewno, czego dotyczą badania tegorocznych noblistów w dziedzinie medycyny. Nowatorstwo terapii przeciwnowotworowej opartej na wynikach badań podstawowych Jamesa P.  Allisona i Tasuku Honjo polega – w ogólnym zarysie – na zastosowaniu zupełnie innej niż dotychczas strategii immunoterapeutycznej.

Nie jest ona oparta na pobudzeniu komórek układu odpornościowego w celu wzmożenia ich aktywności przeciwnowotworowej, lecz na  wykorzystaniu ich własnego potencjału do walki z „rakiem” poprzez zniesienie bodźców hamujących tę właśnie aktywność. Obaj nobliści opisali komplementarne do siebie mechanizmy, które w warunkach fizjologicznych trzymają na wodzy komórki układu odpornościowego, uniemożliwiając im uruchomienie programu autoimmunizacyjnego lub nadreaktywność zapalną. Niestety, niejako przy okazji, mechanizmy te  przyczyniają się do obniżenia zdolności limfocytów T, głównie cytotoksycznych, do eliminowania komórek nowotworowych.

Na czym polegają te mechanizmy? Rzućmy okiem na szczegóły. Pierwszym sygnałem aktywującym limfocyty T cytotoksyczne walczące z nowotworem jest rozpoznanie antygenów (pewnych struktur komórkowych) specyficznych dla nowotworu, ale nie dla zdrowych komórek, w kontekście antygenów HLA (zgodności tkankowej) występujących na komórkach prezentujących antygeny (tzw. komórkach APC).

Owe struktury komórek nowotworowych dostające się do komórek APC pochodzą zwykle z rozpadłych lub zniszczonych komórek, a także fragmentów błon komórkowych uwalnianych przez nie same. Na marginesie, wiemy już, że takie specyficzne struktury nie zawsze występują, co niekiedy uniemożliwia komórkom układu odpornościowego odróżnienie nowotworu od własnych tkanek. Limfocyty wykorzystują do procesu rozpoznania własne receptory, tzw. receptory limfocytów T (TCR). Do kompletnej aktywacji limfocytów wymagany jest jednak dodatkowy sygnał, który dostarczony jest poprzez wiązanie cząsteczki CD28 na powierzchni limfocytów z kostymulującymi cząsteczkami rodziny B7 (np. takimi jak CD80 lub CD86) ekspresjonowanymi na powierzchni komórek APC właśnie. Dopiero te dwa sygnały – plus udział cytokin zapalnych – umożliwiają limfocytom T pełną aktywację. Komórki zaczynają się dzielić, nabywają funkcji efektorowych i rozpoczynają migrację.

I w tym momencie na scenie pojawiają się dwie cząsteczki – CTLA-4 oraz PD-1, których rolę, jako tzw. checkpoints („punkty kontroli”), opisali tegoroczni nobliści. Białko CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) jest głównym, dodajmy od razu – negatywnym – regulatorem sygnałów aktywujących limfocyt T, przewiedzionych uprzednio przez TCR; jest równocześnie homologiem wspomnianej wyżej cząsteczki CD28 i współzawodniczy z nią o wiązanie z białkami B7 na komórkach APC, nie dopuszczając do nadmiernej aktywacji limfocytów. Pojawia się jedynie na aktywowanych limfocytach T (oprócz niewielkiej frakcji limfocytów T regulatorowych, gdzie występuje konstytutywnie).

Fakt ten ma zasadnicze znaczenie fizjologiczne. Przy braku lub dysfunkcji tej molekuły może dochodzić do niekontrolowanej odpowiedzi autoimmunizacyjnej, jak to się zresztą dzieje w jednym z rzadkich pierwotnych niedoborów odporności związanych z mutacjami genu kodującego CTLA-4.

Podobne efekty obserwujemy po zastosowaniu terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych neutralizujących funkcjonalnie cząsteczkę CTLA-4. Z jednej strony swoiste antygenowo limfocyty T cytotoksyczne ulegają wtedy niczym nieskrępowanej aktywacji i, proliferując, atakują ze zdwojoną mocą komórki nowotworowe. Z drugiej jednak, również i pozostałe limfocyty T ulegają podobnej aktywacji na zasadzie „efektu przygodnego widza”, mogąc indukować wszelkie zapalne objawy uboczne (włącznie z autoimmunizacją) obserwowane często u chorych nowotworowych leczonych tego typu preparatami monoklonalnymi.

Podobne zasady funkcjonowania odnoszą się do cząsteczek PD-1 (programed cell death protein-1) i ich ligandu – PD-L1. Receptor PD-1 ulega ekspresji na aktywowanych limfocytach T. Cytokiny uwalniane po  związaniu przez TCR cząsteczek HLA na komórkach APC inicjują proces zapalny, w wyniku którego w otaczających tkankach (w tym tkankach nowotworu) obserwuje się ekspresję białka PD-L1. Interakcje PD-1 na  limfocytach T i jego ligandu, PD-L1 z otaczających tkanek, promują tolerancję limfocytów i hamują odczyn zapalny. Niektóre komórki nowotworowe, głównie czerniaka złośliwego, wykazują nadekspresję PD-L1 na swojej powierzchni, a więc mają szansę wyrwać się spod nadzoru immunologicznego limfocytów T. I znowu, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD-1 lub PD-L1 maja szansę „odhamować” przeciwnowotworową odpowiedź zapalną własnych komórek układu odpornościowego. Objawy uboczne tego rodzaju terapii mogą być podobne, jak w przypadku neutralizacji funkcji CTLA-4, chociaż zwykle nieco łagodniejsze.

Jeszcze większe ryzyko powikłań niesie ze sobą zastosowanie obu typów przeciwciał łącznie, chociaż wyniki terapeutyczne w przypadku leczenia niektórych nowotworów bywają wtedy spektakularne. Wydaje się również, że blokada osi sygnałowej PD-1/PD-L1 jest nieco bardziej efektywna klinicznie od blokady CTLA-4. Obserwowalne efekty kliniczne zastosowanej terapii z pomocą „checkpoints inhibitors” występują z reguły po ok. 6 miesiącach od początku leczenia i wydaje się, że często – pomimo zaprzestania jego stosowania – utrzymują się przez długi czas, niekiedy sugerując nawet zupełne wyleczenie z choroby nowotworowej.

Obecnie trwają intensywne badania również nad innymi przeciwciałami monoklonalnymi o właściwościach modulujących aktywność, np. komórek NK (dla receptorów KIR) czy innych cząsteczek limfocytów T (np. TIM-3, CECAM1, VISTA, TIGIT, A2aR). Rozwijane są również badania przedkliniczne specjalnie skonstruowanych makromolekuł białkowych, które, podobnie do  przeciwciał monoklonalnych, hamowałyby interakcje PD-1/PD-L1.

Wydaje się obecnie, że kombinacja konwencjonalnych terapii przeciwnowotworowych z zahamowaniem szlaku zależnego od PD-1 będzie przynosić również dobre rezultaty.

Prof. dr hab. Janusz Marcinkiewicz, kierownik Katedry Immunologii Wydziału Lekarskiego UJ CM 

Immunoterapia nowotworów to strategia leczenia nowotworów polegająca na aktywacji układu immunologicznego w celu zniszczenia komórek nowotworowych. Klasyczna aktywna immunoterapia polega na aktywacji układu immunologicznego antygenami nowotworu (szczepionki) w celu uruchomienia mechanizmów przeciwnowotworowych.

Najczęściej stosowaną metodą biernej immunoterapii nowotworów w praktyce klinicznej jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenom nowotworowym lub stosowaniu leków biologicznych, takich jak cytokiny. Niestety,  w zaawansowanej chorobie nowotworowej, środowisko guza nowotworowego kontroluje układ immunologiczny i hamuje odporność przeciwnowotworową. Prawdziwy przełom w immunoterapii nowotworowej nastąpił dzięki wykorzystaniu w onkologii leków blokujących tzw. punkty kontroli układu immunologicznego („checkpoints” – CTLA-4 i PD-1: białka receptorowe występujące na  limfocytach T). Aktywowane „checkpoints” są odpowiedzialne za hamowanie odpowiedzi immunologicznej. Na przykład receptor PD-1 jest aktywowany przez PD-L1 (ligand PD-1), białko syntetyzowane w dużej ilości przez  niektóre nowotwory, co pozwala im uniknąć ataku immunologicznego. Zastosowanie kliniczne przeciwciał monoklonalnych blokujących punkty kontroli układu immunologicznego pozwoliło na skuteczną aktywację odporności przeciwnowotworowej.

Wykorzystanie w onkologii immunoterapii polegającej na blokowaniu „checkpoints” układu immunologicznego umożliwiły badania tegorocznych noblistów, którzy są niekwestionowanymi pionierami w odkryciu i opisaniu funkcji  białek CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)  i PD-1 (program cell death protein 1).

James P. Allison (University of California, Berkeley), 76-letni amerykański immunolog, w 1990 roku wraz z Jeffem Bluestone wykazał, że  aktywowany receptor CTLA-4 hamuje funkcje limfocytów T. Sześć lat później Allison jako pierwszy wykazał, że przeciwciała blokujące CTLA-4 wzmacniają odporność przeciwnowotworową oraz ułatwiają eliminację nowotworu. W 2011 r. przeciwciało anty-CTLA-4 (Ipilimumab) zostało zarejestrowane w USA jako lek do leczenia chorych na zaawansowanego, przerzutowanego czerniaka.

Tasuku Honjo (Kyoto University), 70-letni japoński immunolog, w roku 1992 odkrył białko PD-1 na powierzchni limfocytów T oraz wykazał, że  należy ono do tzw. checkpoints układu immunologicznego hamujących odporność przeciwnowotworową. W badaniach na zwierzętach potwierdził, że blokowanie białka PD-1 może być nową strategią w immunoterapii nowotworów. Obecnie kilka leków, które blokują PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab, Cemilimab) stosowanych jest w leczeniu takich nowotworów jak czerniak, nie-drobnokomórkowy rak płuc, rak nerki i pęcherza moczowego.

Uważa się, że immunoterapia nowotworów polegająca na blokowaniu punktów kontroli układu immunologicznego jest obecnie jedyną strategią terapeutyczną stosowaną w onkologii, która nawet na etapie zaawansowanego lub uogólnionego procesu nowotworowego może doprowadzić do wyleczenia chorego.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki, kierownik Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii UJ CM, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej

To nie samo przyznanie nagrody Nobla dla Jamesa P. Allisona i Tasuko Honjo jest zaskoczeniem, tylko szybkość, z jaką taką decyzję Komitet Noblowski podjął.

W przypadku wielu wcześniejszych laureatów w dziedzinie medycyny, nagroda była przyznawana nawet kilka dekad po wprowadzeniu do praktyki codziennej wyników nagradzanych badań.

W bieżącym roku nagroda została przyznana za odkrycia mechanizmów, które do praktyki klinicznej zostały po raz pierwszy wprowadzone 8 lat temu, a prawdziwy wysyp nowych terapii nastąpił niespełna 4 lata temu.

W skrócie: odkrycia J.P. Allisona i T. Honjo zdefiniowały mechanizmy wykorzystywane przez komórki nowotworowe do dezaktywacji przeciwnowotworowych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej.

Z założenia limfocyty powinny wyszukiwać, identyfikować i niszczyć komórki nowotworowe, co stanowi podstawę tzw. nadzoru immunologicznego. Komórki nowotworowe posiadają jednak sprytne mechanizmy wyłączające limfocyty. Na powierzchni komórek nowotworowych pojawiają się cząsteczki o działaniu immunosupresyjnym, które łączą się z odpowiednimi receptorami na powierzchni aktywnych, rozpoznających komórkę nowotworową limfocytów T. W tym momencie, zamiast oczekiwanego zjawiska zniszczenia komórki nowotworowej przez limfocyt, to komórka nowotworowa unieszkodliwia limfocyt.

Przez kilkadziesiąt lat trwały badania nad immunoterapią, której  celem było przełamanie ogólnoustrojowej immunosupresji poprzez maksymalną aktywację układu immunologicznego. Stosowano różne metody, przede wszystkim rekombinowane cytokiny, które podawane w dużych dawkach powodowały ciężkie, ogólnoustrojowe reakcje immunologiczne, bardzo negatywnie wpływające na organizm pacjenta, ale tak naprawdę nie dające istotnych korzyści klinicznych w kontekście choroby nowotworowej.

Bezdyskusyjnie te terapie – w wielu przypadkach – były bardziej niszczące niż sama choroba. Przez analogię do życia codziennego, można to było porównać do spychania z górki samochodu z zaciągniętym hamulcem ręcznym. Niezależnie, jak mocno się pcha i jak bardzo się człowiek męczy, samochód albo nie ruszy, albo przesunie się o parę centymetrów. Jeżeli jednak spuścimy hamulec ręczny, samochód sam zacznie się toczyć.

W przypadku nowej metody immunoterapii tzw. neutralizacji immunologicznych mechanizmów hamujących (ang. check-points) układ odpornościowy sam się aktywuje i zacznie niszczyć komórki nowotworowe.

Zahamowanie kluczowej interakcji cząsteczek PD1-PDL1 stanowi podstawę współczesnej, przełomowej immunoterapii nowotworów. Od 2014 r. zarejestrowano inhibitory PD1 lub PD-L1 w ponad 15 wskazaniach. Leki te  pozwoliły – na niespotykaną wcześniej skalę – poprawić rokowanie chorych na zaawansowane, przerzutowe nowotwory, takie jak czerniak, rak płuca, nerki, pęcherza moczowego, głowy i szyi, czy nowotwory z niestabilnością mikrosatelitarną. W przypadku niektórych nowotworów, chorzy z zaawansowanym procesem nowotworowym, spośród których – pomimo intensywnego leczenia – tylko 2-5% przeżywało 2 lata, mogą w tej chwili liczyć na przeżycia >5 lat z prawdopodobieństwem, w zależności od  nowotworu, na poziomie 20-30%.

Immunoterapia będąca bezpośrednią konsekwencją badań J.P. Allisona i T. Honjo jest jedną z najdynamiczniej rozwijających się w tej chwili technologii medycznych. Liczba badań klinicznych nad nowymi immunoterapiami w onkologii rośnie w tempie geometrycznym.

Nadal jednak immunoterapia nie stanowi rozwiązania problemów współczesnej onkologii – tylko część nowotworów jest podatna na tę formę aktywacji układu immunologicznego. Około połowa chorych, którzy powinni zareagować na leczenie, nie odnosi korzyści z tej terapii, a u 10% chorych immunoterapia może nawet paradoksalnie przyspieszyć postęp choroby.

Nie ulega jednak wątpliwości, że odkrycia Allisona i Honjo umożliwiły uzyskanie długo oczekiwanego przełomu w onkologii i wskazały nowe kierunki rozwoju współczesnych metod systemowego leczenia onkologicznego.

Sztuczna inteligencja w medycynie

30 stycznia 2024

AI w medycynie to otwarte wykłady poświęcone różnym aspektom...

Więcej »

Dystymia. Uśmiechnięta twarz depresji

3 kwietnia 2023

Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia na rok 2021,...

Więcej »

O dziedziczeniu dołeczków w policzkach

12 stycznia 2022

Podczas analizy jednego z zadań omawianych na zajęciach, zastanawialiśmy...

Więcej »