Publikacje

Rok 2019 miesiąc: listopad

Receptor histaminowy H₃ został odkryty w 1983r. w takich obszarach mózgu jak kora mózgowa, prążkowie, czy hipokamp. Jego nieprawidłowe funkcjonowanie może wpływać na szereg procesów fizjologicznych, w tym regulację snu i czuwania, percepcję czy łaknienie. Znalezienie związków chemicznych, które dzięki swojej unikalnej budowie pobudzą aktywność tego receptora, a przy tym nie wykażą niepożądanych efektów ubocznych, zwiększa szanse na opracowanie nowej, niestandardowej terapii takich chorób cywilizacyjnych jak otyłość, cukrzyca czy obniżenie skutków długotrwałego stresu. W niniejszej pracy przedstawiono syntezę chemiczną 23 nowych związków, z których udało się wyłonić związek tytułowy, bardzo silnie pobudzający receptor H₃. W testach na myszach związek ten wykazał bardzo korzystne i obiecujące działanie farmakologiczne, zwiększając znacznie zdolności poznawcze badanych zwierząt.

Flora bakteryjna jelit reguluje odpowiedź immunologiczną w jelicie oraz odległych od niego narządach. Istotnym czynnikiem modyfikującym skład flory są antybiotyki. W naszej wcześniejszej publikacji (J.Allergy Clin. Immunol. 2017 doi:10.1016/j.jaci.2016.11.052) wykazaliśmy, że krótkotrwała terapia antybiotykiem hamuje odpowiedź immunologiczną z udziałem limfocytów T. Zaobserwowane zahamowanie odpowiedzi immunologicznej było wynikiem działania komórek regulatorowych powstających na skutek zmian składu flory bakteryjnej (dysbioza) indukowanych podawaniem antybiotyku. Badania te nie sprecyzowały jednak mechanizmu w jaki dysbioza wspomaga indukcję komórek regulatorowych, co opisujemy w obecnym artykule.

Przedstawione przez nas wyniki wskazują, że dysbioza indukowana aplikacją antybiotyku, kreuje środowisko przeciwzapalne w jelicie oraz na obwodzie czemu towarzyszy zwiększona produkcja cytokin przeciwzapalnych IL-10 i TGF-β. Zwiększona synteza tych cytokin, koreluje z wyższą liczbą komórek dendrytycznych o charakterze tolerogennym, które odgrywają kluczową rolę w indukcji komórek regulatorowych. Przedstawione wyniki potwierdzają, że modyfikacja składu flory bakteryjnej może być istotnym narzędziem terapii chorób o podłożu immunologicznym, prowadząc do bardzo skutecznego zahamowania odpowiedzi komórkowej nawet w narządach odległych od jelit.

Leki działające wielokierunkowo są obecnie traktowane jako istotne narzędzie w terapii złożonych zaburzeń, takich jak choroba Alzheimera. Celem badań, przedstawionych w niniejszej publikacji, było znalezienie nowych wielofunkcyjnych związków o podwójnym mechanizmie działania. Substancje te miały nasilać uwalnianie acetylocholiny – neuroprzekaźnika, którego niedobór stwierdzono u pacjentów z chorobą Alzheimera oraz hamować jego rozkład, dzięki czemu mógłby on działać dłużej. W procesie poszukiwania związków aktywnych zastosowano techniki komputerowo wspomaganego projektowania leków. Spośród dużego zbioru związków, na podstawie obliczeń, wyłoniono przedstawicieli o najwyższym prawdopodobieństwie aktywności, a następnie wykonano dla nich testy w warunkach laboratoryjnych. Przeprowadzone badania umożliwiły wyłonienie nowych wielofunkcyjnych substancji o bardzo korzystnym działaniu. Związki te scharakteryzowano pod wieloma aspektami m.in. przedstawiono ich sposób oddziaływania z właściwymi celami molekularnymi oraz opisano ich właściwości fizykochemiczne. Dwie spośród wszystkich otrzymanych substancji zostały wybrane do dalszych badań, mających na celu ich optymalizację i rozwój nowych, działających wielokierunkowo leków przeciwko chorobie Alzheimera.

Wielkość, kształt oraz skład nanocząstek metalicznych wpływa na ich właściwości fizyczne, takie jak optyczne czy termiczne. Jest to istotne dla opracowania potencjalnej terapii fototermicznej nowotworów opartej o nanocząstki metali szlachetnych, pełniących rolę fotouczulaczy.
W przeprowadzonych badaniach zsyntetyzowano sferyczne nanocząstki platyny o średnicy 2 oraz 80 nm, a następnie sprawdzano ich właściwości fizyko-chemiczne, ze szczególnym uwzględnieniem własności termicznych, które najpierw szacowano teoretycznie (w oparciu o teorię Mie), a następnie weryfikowano na podstawie danych eksperymentalnych. Wykazano, że nanocząstki platyny o rozmiarach 2 nm po naświetleniu światłem o długościach 650 nm oraz 808 nm wykazują szybszy i większy wzrost temperatury w porównaniu z nanocząstkami o średnicy 80 nm. Ponadto zaobserwowano, że nanocząstki platyny o średnicy 2 nm dodane do hodowli komórek nowotworowych w większym stopniu hamowały ich proliferację i to zarówno bez naświetlania, jak i po naświetleniu światłem o niskiej energii, co jest szczególnie ważne, aby uniknąć poparzenia zdrowych komórek podczas fototerapii. Uzyskane wyniki potwierdzają potencjalne wykorzystanie nanocząstek metali szlachetnych w terapii fototermicznej nowotworów.

Efektem naszych wcześniejszych badań było opracowanie nowego związku (tytułowego C-11), który wykazywał silne działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach ludzkich napadów padaczkowych. W prezentowanym badaniu oceniliśmy jego wpływ na funkcje poznawcze, neurodegenerację oraz proces neurogenezy u myszy po podaniu przewlekłym. Dodatkowo analizie poddany został wpływ długotrwałego podania C-11 na proces uczenia się i pamięci. Otrzymane wyniki porównano z danymi dla najważniejszych z punktu widzenia terapeutycznego leków przeciwpadaczkowych – lewetyracetamu, lakozamidu oraz etosuksymidu. W rezultacie wykazaliśmy, że związek C-11 nie posiada negatywnego wpływu na proces neurogenezy, a także nie powoduje neurodegeneracji w hipokampie myszy, w przeciwieństwie do lakozamidu. Co istotne, nie wykazuje on również negatywnego wpływu na pamięć oraz proces uczenia się, co z pewnością ma duże znaczenie dla jego dalszego rozwoju przedklinicznego.

Opracowano folie biopolimerowe na bazie furceleranu i izolatu białek serwatkowych z dodatkiem ekstraktów yerba mate i białej herbaty, które wykazały korzystne właściwościach fizyczne, mechaniczne i przeciwutleniające. Zastosowanie ich jako materiałów opakowaniowych podczas przechowywania serów miękkich spowodowało przedłużenie ich trwałości, a także miało korzystny wpływ na ich ogólną ocenę organoleptyczną.

Porównano rozpoznania przedoperacyjne cytopatologii tarczycy wg klasyfikacji Bethesda z wynikami pooperacyjnych badań histopatologicznych w grupie 21746 chorych (operowanych w 314 oddziałach chirurgicznych w 22 krajach) w oparciu o rejestry: CESQIP (USA), EUROCRINE (Europa), SQRTPA (Szwecja), UKRETS (Wielka Brytania). Ryzyko złośliwości rosło wraz z kategorią wg klasyfikacji Bethesda od I do VI i wynosiło odpowiednio: 19,2%, 12,7%, 31,9%, 31,4%, 77,8%, 96,0%. Kategorie od I do IV wg klasyfikacji Bethesda wiążą się z wyższym ryzykiem złośliwości, niż dotychczas uważano.

Badania prowadzone podkreślają rolę optymizmu w dobrostanie i zdrowiu człowieka. Scheier i Carver uważają, że dyspozycyjny optymizm jest tendencją do zachowań związanych z uogólnionymi oczekiwaniami pozytywnego wyniku i, że optymizmu można się nauczyć. Z perspektywy zdrowia publicznego jest to bardzo ważne w planowaniu programów promocji zdrowia i edukacji zdrowotnej nastolatków. Celem tych badań była ocena społecznych i behawioralnych uwarunkowań pozytywnej postawy wobec siebie i świata u nastolatków. Badanie przeprowadzono w reprezentatywnej próbie 2562 młodzieży szkolnej w wieku 15-17 lat z użyciem polskiej adaptacji międzynarodowego kwestionariusza badania zachowań zdrowotnych młodzieży szkolnej (HBSC). Komunikacja z rodzicami i relacje z rówieśnikami oraz społeczny kapitał okolicy zamieszkania były najsilniej związane z pozytywną postawą młodzieży. Aktywność fizyczna, regularne jedzenie śniadań oraz funkcjonowanie w szkole okazały się być również ważne. Siła tych zależności była różna u dziewcząt i u chłopców. Artykuł został opublikowany w International Journal of Environmental Research and Public Health.

Przebudowa dróg oddechowych (ang. remodelling) jest zjawiskiem towarzyszącym astmie oskrzelowej. Biorą w niej udział liczne komórki oskrzeli, płuc, oraz układu odpornościowego, jednak szczególną rolę w trakcie remodelingu odgrywają komórki mięśni gładkich dróg oddechowych (ang. ASMC), które intensywnie się dzielą, stają się bardziej kurczliwe i wytwarzają zwiększoną ilość składników macierzy zewnątrzkomórkowej. Jednym z czynników który może prowadzić do ograniczenia remodelingu ASMC jest wewnątrzkomórkowy wtórny przekaźnik – cAMP. Celem naszej pracy było sprawdzenie czy nowe pochodne puryno-2,6-dionu, będące silnymi inhibitorami fosfodiesteraz (enzymów odpowiedzialnych za rozpad cAMP w komórce) posiadają zdolność modulowania odpowiedzi komórkowych związanych z remodelingiem ASMC. W pracy wykonano liczne analizy, których wyniki pozwoliły na stwierdzenie, że badane przez nas związki mogą korzystnie wpływać na ograniczanie zmian związanych z przebudową dróg oddechowych w przewlekłych chorobach płuc. Otwiera to nowe perspektywy w poszukiwaniu związków chemicznych – potencjalnych leków – posiadających podwójną aktywność – przeciwzapalną oraz przeciwzwłóknieniową.

Zakażenie Clostridium difficile (CDI) jest ostrą infekcją jelitową spowodowaną przez beztlenowe, wytwarzające toksyny bakterie. Celem naszego badania była analiza zawartości kwasów tłuszczowych (FA) w osoczu u pacjentów CDI i ich porównanie do grupy osób zdrowych. Pacjenci z CDI charakteryzowali się znacznie wyższymi wartościami WBC, neutrofili, płytek krwi i CRP w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono statystycznie istotny wzrost nasyconych FA, rezolwiny D1 oraz obniżenie n-3 FA w osoczu pacjentów z CDI w porównaniu z grupą kontrolną. Podsumowując otrzymane wyniki uważamy, iż odzwierciedla to skuteczne ustępowanie procesu zapalnego w toku CDI.

Chrom jest metalem przejściowym, a biologiczne znaczenie chromu (III) obecnie budzi duże kontrowersje. Nie jest on obecnie uznawany jako niezbędny mikroelement, a jego działanie rozpatrywane jest raczej jako efekt farmakologiczny. Chrom (III) wykazuje aktywność przeciwdepresyjną w badaniach przedklinicznych oraz w ograniczonej liczebnie badaniach klinicznych. W niniejszej pracy oceniano wpływ chromu (III) stosowanego jako CrCl3 przez okres 14 dni, na receptory adrenergiczne (α1, β1), 5HT1A i transporter serotoniny (SERT) w korze mózgowej szczurów. Zastosowano metodę wiązania znakowanego liganda do receptora (radioligand binding). Nie wykazano zmian adaptacyjnych w tych receptorach po stosowaniu chromu (III). Choć wcześniejsze badania (naszego zespołu i innych badaczy) wykazały rolę układu adrenergicznego i serotoninowego w aktywności przeciwdepresyjnej chromu (III) to obecne wyniki wskazują, że mechanizm aktywności przeciwdepresyjnej chromu (III) nie jest związany ze zmianami adaptacyjnymi w tych receptorach.

Buspiron jest lekiem stosowanym w terapii lęku uogólnionego. Jego ciekawy mechanizm działania, angażujący komponenty serotoninergiczną i dopaminergiczną, sugeruje potencjalnie szersze spektrum zastosowań tej substancji leczniczej, co jest przedmiotem badań wielu naukowców. Ponieważ u chorych na zespół stresu pourazowego (ang. posttraumatic stress disorder, PTSD) zauważa się zaburzenia w funkcjach obu wymienionych neurotransmisji, w przedstawionej pracy zbadano wpływ wielokrotnego podania buspironu na zmiany behawioralne towarzyszące indukcji modelu PTSD in vivo. Ze względu na złożoną symptomatologię tej jednostki chorobowej, ocenie poddano kilka typów zachowań, korelujących ze stanami obserwowanymi u pacjentów, m.in. wyolbrzymiona reakcja strachu, lęk, zaburzenia afektu. Buspiron, w modelu zespołu stresu pourazowego in vivo, dawkozależnie osłabiał zachowanie odpowiadające reakcji strachu, nie wpływał na zaburzenia afektu i wykazał pewne potencjalne właściwości przeciwlękowe. Określenie dokładnego mechanizmu działania buspironu w przedstawionym modelu stanowi dobrą przesłankę do podjęcia kolejnych badań, z włączeniem przyszłego repozycjonowania tego leku.

Celem naszej pracy było ponowne przyjrzenie się neurotoksycznej lub neuroprotekcyjnej roli salsolinolu (6,7-dihydroksy-1-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny). Salsolinol jest związkiem rozpowszechnionym w naturze – występuje między innymi w wielu produktach żywnościowych (bananach, jajach, serach dojrzewających czy kakao) oraz napojach alkoholowych. W naszych badaniach salsolinol nie wykazał aktywności toksycznej w zakresie stężeń 10–250 μM wobec modelowej linii komórek neuronalnych SH-SY5Y. Mało tego, w komórkach SH-SY5Y stwierdzono efekt protekcyjny salsolinolu wobec wysokich, toksycznych stężeń wody utlenionej. Salsolinol obniżał stres oksydacyjny wywołany po 3h inkubacji komórek z wodę utlenioną, a także zwiększał ich przeżywalność po 24h inkubacji. Poziomy TNFα i CRP (pośrednie markery neurotoksyczności i/lub neuroprotekcji) w surowicy szczurów otrzymujących salsolinol dootrzewnowo nie różniły się znacząco od zwierząt kontrolnych. Wielokrotnie podkreślano wyłącznie neurotoksyczne właściwości salsolinolu, jednak jego neuroprotekcyjne właściwości nie powinny być lekceważone i wymagają dalszej analizy.

Z uwagi na częste współwystępowanie zaburzeń lękowych i obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) poddano badaniu nasilenie objawów lękowych, innych objawów nerwicowych oraz przeprowadzono analizy czynnikowe w dwóch grupach pacjentów: 76 – z rozpoznaniem OCD i 186 z rozpoznaniem zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD). Nie stwierdzono istotnych różnic w nasileniu większości badanych objawów lękowych w grupie z rozpoznaniem OCD i GAD. Pacjenci z GAD cechowali się istotnie wyższym nasileniem objawów fobicznych, somatyzacyjnych oraz hipochondrycznych, w porównaniu do pacjentów z OCD. Zarówno w grupie OCD jak i w GAD stwierdzono istnienie trzech podobnych czynników: „niepokój/depresyjność”, „obsesje” i „kompulsje”. Badanie wskazuje na istotne znaczenie lęku w obrazie OCD, który może osiągać nasilenie podobne jak w zaburzeniach lękowych, takich jak GAD. Występowanie i nasilenie objawów lękowych może być powiązane z występowaniem dysfunkcji poznawczych, co wymaga dalszych badań.

Nasze prospektywne badanie obserwacyjne pokazało przewagę planowania zabiegów resekcji wątroby z użyciem wydrukowanych modeli 3D nad planowaniem wykorzystującym samą tomografię komputerową (TK) u ponad 20% pacjentów. U niemal połowy chorych śródoperacyjna ultrasonografia zmieniła decyzję o zabiegu w porównaniu do wydruków 3D, głównie ze względu na dodatkowe zmiany, które nie były wcześniej widoczne w TK. Wyniki badania sugerują, że wydruki 3D mogą być klinicznie istotne, szczególnie pod względem identyfikacji pacjentów obarczonym ryzykiem niewydolności wątroby po resekcji wątroby.
Poprzednio, nasz zespół opracował niskobudżetową metodę produkcji personalizowanych modeli 3D wątroby oraz potwierdził ich dokładność.

Publikacja powstała dzięki retrospektywnej analizie dokumentacji wykonanej przez Studentów działających w SKN przy II Klinice Kardiologii pod kierunkiem Opiekunów Koła. Celem pracy była odpowiedź na pytanie, co wyróżnia ok. 10−30% chorych ze zwężeniem zastawki aortalnej, u których nie rozwija się przerost lewej komory serca (PLK). W porównaniu do pacjentów z PLK, u chorych bez PLK zaobserwowano lepszą kurczliwość lewej komory zarówno przy umiarkowanym, jak i ciężkim stopniu zwężenia zastawki. Sformułowano wniosek, że brak PLK idzie w parze z lepszą wydolnością serca już we wczesnych etapach rozwoju wady. Powyższa zależność może tłumaczyć intrygujące zjawisko, polegające na lepszym rokowaniu u chorych bez PLK, tradycyjnie uważanego za korzystny mechanizm kompensacyjny w wadzie aortalnej. Pomimo prostej metodyki (podstawą obliczeń były rutynowe badania echokardiograficzne), nowatorska koncepcja analizy danych przyniosła publikację w czasopiśmie z impact factor 5,688.

Schizofrenia jest przewlekłą, najbardziej wyniszczającą chorobą psychiczną dotykającą około 1% światowej populacji. Pierwsze epizody psychozy pojawiają się we wczesnej dorosłości. Niedobór glutationu (GSH) oraz zaburzenia regulacji redoks i transmisji dopaminergicznej są ważnymi czynnikami w patofizjologii schizofrenii. Przedstawione badania dotyczą wpływu L-butioniny (S,R)-sulfoximiny (BSO) – inhibitora syntezy GSH oraz wpływ związku GBR 12909 (inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy) na poziom GSH i aminokwasów siarkowych w tkankach obwodowych i wybranych strukturach mózgu u szczurów rasy Sprague-Dawley. W strukturach mózgu została przeprowadzona również analiza wpływu badanych związków na poziom metylacji DNA. Dodatkowo na odpowiednich grupach zwierząt zostały przeprowadzone testy behawioralne. Nasze badania wykazały, że przejściowe zmiany w poziomie glutationu i aminokwasów siarkowych we wczesnym okresie poporodowym prowadzą do zmian epigenetycznych w badanych strukturach mózgu oraz występowania deficytów typu schizofrenicznego w zachowaniach społecznych i poznawczych u dorosłych szczurów.

Nowotwory często przeprogramowują swój metabolizm bazując głównie na glikolizie, która zapewnia energię oraz związki pośrednie dla intensywnie dzielących się komórek. Jednym z enzymów związanych z glikolizą, których poziom zmienia się w procesie nowotworzenia jest fosfofruktokinaza II, a konkretnie jej warianty kodowane przez geny PFKFB3 i PFKFB4. Nasza analiza wyraźnie wskazuje, że poziom izoenzymów PFKFB3/4 może mieć kluczową wartość prognostyczną dla kilku nowotworów, natomiast co ciekawe w nerwiaku zarodkowym ekspresja PFKFB3 i PFKFB4 wykazuje przeciwstawny wpływ na przeżywalność pacjentów, co może wynikać z odmiennej regulacji domen kinazowej i fosfatazowej w badanych izoenzymach.