Publikacje

Rok 2020 miesiąc: wrzesień

Celem  badania była ocena związku pomiędzy spożyciem jajek a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD), w tym choroby niedokrwiennej serca (CHD), udaru i niewydolności serca. Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny i meta-analizę, do której włączyliśmy 39 badań kohortowych obejmujących prawie 2 miliony osób i 147124 przypadków CVD. Wykazaliśmy protekcyjne działanie w kierunku występowania zdarzeń CVD przy konsumpcji do 6 jajek tygodniowo oraz w kierunku CHD przy konsumpcji do  2 jajek tygodniowo.  Szkodliwy efekt w kierunku niewydolności serca zaznaczył się przy spożyciu powyżej 7 jajek tygodniowo. Konkludując, nie uzyskaliśmy rozstrzygających dowodów na rolę spożycia jajek w odniesieniu do ryzyka CVD. Dalsze badania są konieczne w celu uzyskania dowodów na możliwą ochronę w odniesieniu do CVD związaną z umiarkowanym spożyciem jajek oraz na zwiększone ryzyko niewydolności serca związane z wysokim spożywaniem jajek.

Mikroskopia promieniowania rentgenowskiego umożliwia poznanie roli pierwiastków chemicznych w stanach chorobowych w tkankach i komórkach. Niemniej jednak, ekspozycja materiału biologicznego na wiązkę promieniowania X w czasie badań prowadzi do powstania uszkodzeń radiacyjnych w próbce. W niniejszym projekcie badano mechanizm uszkodzeń radiacyjnych, zachodzących w cienkich skrawkach mózgu w czasie typowych eksperymentów z wykorzystaniem mikroskopii miękkiego promieniowania rentgenowskiego. Oprócz silnej degradacji molekuł, odkryto, że w materiale biologicznym dochodzi do ich interakcji z podłożem próbki, na którym umieszczany był cienki skrawek analizowanej tkanki.

Zapalenia naczyń związane z ANCA (AAV) to niejednorodna grupa rzadkich chorób o nieznanej etiologii i szerokim spektrum objawów klinicznych. Zatem identyfikacja fenotypów, zwłaszcza wśród pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA), jest istotna w aspekcie przebiegu choroby i zagrożenia skrajną niewydolnością nerek lub śmiercią. Wyniki naszych badań w oparciu o zmienne kliniczne i serologiczne oraz wykorzystanie analizy ukrytych klas (LCA) pozwoliły  identyfikację 4 fenotypów choroby. Trzy z nich potwierdziły obecnie obowiązujący model empiryczny. Natomiast czwarty to nowy fenotyp chrakteryzujący się zajęciem wielu narządów, wysokim ryzyko nawrotu i znaczną śmiertelność wśród stosunkowo młodych pacjentów z GPA, który może mieć znaczenie kliniczne i wymagać szybkiego rozpoznania i agresywnego leczenia.

Niektórzy pacjenci chorzy na fenyloketonurię (PKU) pomimo odpowiedniego leczenia dietetycznego mają znaczną nadwagę. Postawiliśmy hipotezę, że to zjawisko można wytłumaczyć obecnością specyficznych wariantów genów zaangażowanych w przezbłonowy transport fenyloalaniny. W przeprowadzonych badaniach stwierdziliśmy bardzo istotną korelację nadwagi i nosicielstwa częstego haplotypu rs113883650/rs2287120 genu SLC7A5 (LAT1). Gen ten koduje główny transporter dużych aminokwasów obojętnych i hormonów tarczycy. Nasze wyniki mogą pomóc lepiej zapobiegać nadwadze i otyłości u pacjentów z PKU.

Zwrotne zarzucanie do przełyku treści jelitowej oraz kwaśnej treści żołądkowej jest określane mianem refluksu przełykowego. Następstwem tego zjawiska jest wystąpienie metaplazji jelitowej w obrębie błony śluzowej przełyku, tzw. przełyku Barretta (BE). Nasze badania przyczyniły się m.in. do optymalizacji modelu in vitro bazującego na jak najlepszym odzwierciedleniu profilu zmian w ekspresji odpowiednich genów obserwowanego u pacjentów z BE poprzez zastosowanie odpowiedniego czasu ekspozycji unieśmiertelnionych komórek nabłonka przełyku EPC2 oraz Het-1A na obniżone pH oraz odpowiednio dobraną mieszaninę soli kwasów żółciowych. Opracowany przez nas model in vitro będzie stanowił bazę do dalszych badań z dziedziny farmakoterapii chorób przewodu pokarmowego w kierunku zastosowania odpowiednich substancji potencjalnie zapobiegających rozwojowi stanu zapalnego i w konsekwencji metaplazji jelitowej u osób cierpiących na chorobę refluksową przełyku.

Publikacja opisuje nową grupę związków chemicznych – kandydatów na leki, dla których udało się uzyskać nie tylko bezprecedensową siłę działania, ale także wysoką precyzję efektu, poprzez wykorzystanie zjawiska tzw. selektywności funkcjonalnej (biased agonism). Polega ona na tym, że odpowiednio zaprojektowane cząsteczki, o różnej strukturze, są w stanie aktywować tylko wybrane szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, powiązane z danym receptorem błonowym. Pozwala to na nasilenie efektu terapeutycznego i oddzielenie go od działań niepożądanych, także tych, które do tej pory wydawały się nierozerwalnie związane z pobudzeniem danego receptora. Opracowane związki wykazują bardzo silną i szybko występującą aktywność przeciwdepresyjną, dzięki precyzyjnemu ominięciu szlaków sygnalizacyjnych mogących osłabić lub opóźnić ten efekt. Są to także pierwsze badania, w których udało się ustalić zależność między budową chemiczną, a selektywnością funkcjonalną dla agonistów receptora serotoninowego 5-HT_1A.

Dane epidemiologiczne wskazują, że choroba Alzheimera dotyczy ponad 50 mln ludzi, generując koszty blisko biliona dolarów. Pomimo narastającej rangi problemu, niskiej skuteczności obecnie stosowanych leków i nieustających wysiłków badaczy z całego świata, od blisko dwudziestu lat nie wprowadzono na rynek żadnych nowych leków.

Celem badań opisanych w publikacji była ocena aktywności nowej pochodnej tryptofanu  – związku (1) w mysim modelu zaburzeń pamięci indukowanym skopolaminą. Związek ten w badaniach in vitro silnie hamował butyrylocholinoestrazę, a także wykazywał niską cytotoksyczność oraz wysoką przenikalność przez barierę krew-mózg. Dodatkowo, w eksperymencie poszerzono badania zależności struktura-aktywność nad pochodnymi tryptofanu, zsyntezowano nową serię związków na podstawie struktury (1) i poddano je dalszej analizie krystalograficznej i badaniom in vitro oceniającym stopnień inhibicji obu cholinoesteraz.

Badań in vivo wykazały potencjalną aktywność prokognitywną związku (1) oraz wykluczyły potencjalne współwystępujące zaburzenia neurologiczne. Przedstawiony profil aktywności związku (1) świadczy o wysokim potencjalne pochodnych tryptofanu i czyni je interesującymi kandydatami do poszerzonych badań nad nowymi lekami w terapii choroby Alzheimera.

Celem pracy była ocena, czy podanie pojedynczej dawki metyloprednizolonu w grupie pacjentów powyżej 65 roku życia będzie skuteczne w kompleksowym leczeniu przeciwbólowym po całkowitej endoprotezoplastyce stawu biodrowego. W randomizowanym badaniu klinicznym na grupie 77 pacjentów wykazaliśmy, że jednorazowa dawka metyloprednizolonu znacząco obniża poziom bólu pooperacyjnego, poziom markerów stanu zapalnego oraz zmniejsza dawkę opioidowych leków przeciwbólowych. Ponadto wspomaga stabilność układu krążenia i nie powoduje działań niepożądanych, które mogłyby opóźnić mobilizację pacjenta i wczesną rehabilitację zgodnie z protokołem ERAS.

W wyniku przekrojowego badania reprezentatywnej dla Polski próby 455 pacjentów z otępieniem losowo wybranych w 23 placówkach opiekuńczych wykazaliśmy istotne różnice w sposobie przepisywania leków psychotropowych pomiędzy domami pomocy społecznej i zakładami opiekuńczo-leczniczymi, które mają związek z czynnikami organizacyjnymi. Analizowaliśmy stosowanie typowych i atypowych antypsychotyków oraz leków sedatywnych. Najbardziej uderzającym wynikiem była odwrotna zależność między stosowaniem typowych neuroleptyków (tj. haloperidol, promazyna) i leków sedatywnych (tj. hydroksyzyna), co może sugerować wymienne stosowanie tych leków, pomimo istniejących zaleceń unikania ich u osób w starszym wieku, a zwłaszcza u tych z zaburzeniami funkcji poznawczych.

W ramach wieloośrodkowego projektu PACE finansowanego z 7. Programu Ramowego UE przeprowadzono ocenę sposobu leczenia w ostatnim tygodniu życia 1384 pacjentów przebywających w 322 zakładach opieki długoterminowej i domach opieki w Belgii, Anglii, Finlandii, Holandii, Polsce i we Włoszech. Wykazano, że ok. jedna trzecia pacjentów otrzymywała antybiotyk, przy czym w Polsce zdarzało się to najczęściej (u 45% pacjentów). Umierający pacjenci w polskich (54,3%) i włoskich (41%) placówkach częściej byli nawadniani dożylnie lub otrzymywali tzw. sztuczne żywienie (przez PEG lub zgłębnik nosowo-gardłowy).

Nasze wyniki wpisują się w ogólnoświatową dyskusję o tym na ile zasadne jest uporczywe kontynuowanie leczenia u pacjentów w schyłkowym okresie życia.

Prezentowana praca jest kontynuacją badań w grupie związków hybrydowych chrakteryzujących się złożonym i komplementarnym mechanizmem działania molekularnego (tzw. multitargeted compounds). Uzyskane dane potwierdzają, iż związek wiodący o symbolu KA-104, charakteryzuję się szerokim spectrum działania przeciwdrgawkowego, w tym przede wszystkim w mysich modelach ludzkich napadów lekoopornych. Ponadto związek ten okazał się być wysoce aktywny w szerokim panelu zwierzęcych testów bólowych (uwzględniając ból neuropatyczny), jak również wykazywał korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach in vitro. Z tego względu, KA-104 można traktować jako interesującego kandydata do dalszego rozwoju przedklinicznego pod kątem jego zastosowania w leczeniu padaczki i bólu neuropatycznego. Co istotne, związek KA-104 posiada silniejsze działanie przeciwdrgawkowe i przeciwbólowe oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż związki referencyjne stosowane w terapii ww. schorzeń neurologicznych.

Padaczka jest jednym z najczęstszych schorzeń neurologicznych, dotyka ona osoby w każdym wieku. Patomechanizm tej choroby jest złożony i nie do końca wyjaśniony, jednak wiadomo, że jest ona wynikiem zaburzenia równowagi pomiędzy układem pobudzającym i hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. Podstawową metodą leczenia padaczki jest farmakoterapia, która umożliwia kontrolę napadów u ok. 70% pacjentów. Pozostałe 30% chorych nie odpowiada na postępowanie farmakoterapeutyczne. Biorąc pod uwagę powyższe fakty zaprojektowaliśmy i otrzymaliśmy bibliotekę nowych związków, które poddano następnie badaniom in vivo w kierunku aktywności przeciwdrgawkowej. Najbardziej obiecująca pochodna w zastosowanych zwierzęcych modelach drgawek padaczkowych okazała się aktywniejsza niż kwas walproinowy, będący jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwpadaczkowych. W przebiegu dalszych badań dowiedziono, iż substancja ta posiada również silne działanie przeciwbólowe w modelach bólu neuropatycznego.

Siatkówczak to najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy u dzieci. W ramach międzynarodowej współpracy z udziałem Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej IP UJCM i USD w Krakowie powstała kolejna praca¹ pod auspicjami Europejskiej Grupy ds. Siatkówczaka (EURBG). W obecnej pracy przedstawiono wyniki badania z udziałem dzieci z Europy i Afryki. W porównaniu z europejskimi pacjentami, dzieci z nowo rozpoznanym siatkówczakiem z Afryki były starsze (22 vs 30,9 miesięcy), u większego odsetka chorych w momencie diagnozy rozpoznano pozagałkowe rozprzestrzenianie się nowotworu (2,9% vs 43,4%) oraz obecność odległych przerzutów (1,2% vs 15,4%). Ponadto w grupie chorych z Afryki istotnie mniejszy był odsetek przypadków rodzinnego występowania siatkówczaka. W Europie średni dystans do ośrodka leczącego siatkówczaka wynosił 421,8 km, podczas gdy w Afryce 185,7 km. W badaniu wykazano, że niski dochód narodowy, Afryka jako miejsce stałego pobytu oraz starszy wiek chorych w chwili rozpoznania, a nie odległość od ośrodka onkologii były czynnikami wpływającymi na występowanie bardziej zaawansowanej postaci siatkówczaka.

W trakcie przebywania noworodka w szpitalu jest on kolonizowany przez drobnoustroje w tym potencjalnie chorobotwórcze grzyby. Źródłem tej kolonizacji jest środowisko sali obejmujące jej wyposażenie oraz sprzęt medyczny, szczególnie respiratory i inkubatory. Celem pracy była ocena czystości mykologicznej wyposażenia oddziałów szpitalnych oraz sprzętu medycznego stosowanego w leczeniu i pielęgnowaniu noworodków. Badania przeprowadzono w oddziałach Wzmożonego Nadzoru Noworodka oraz Intensywnej Terapii Neonatologicznej. Wyposażenie oddziałów, w których leczone i pielęgnowane są noworodki jest skontaminowane grzybami w stopniu nie stanowiącym zagrożenia dla życia i zdrowia noworodków. Sprzęt medyczny (respiratory, inkubatory, kaniule i maseczki nCPAP), który miał bezpośredni kontakt z noworodkiem był wolny od grzybów. Prawidłowe przestrzeganie standardów postępowania w zakresie monitorowanie czystości mikrobiologicznej środowiska szpitalnego zmniejsza znacząco ryzyko wystąpienia zakażeń szpitalnych.

Stężenie hormonów płciowych w trakcie życia płodowego może być związane z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych wśród mężczyzn, jednak wyniki badań uwzględniających kobiety nie są jednoznaczne. W badaniu oceniono czy wskaźnik długości palców (2D:4D), sugerowany jako biomarker stężenia hormonów płciowych w okresie prenatalnym, będzie związany z występowaniem lub czynnikami ryzyka chorób układu krążenia w grupie kobiet pomenopauzalnych. Nie wykazano istotnego związku pomiędzy wskaźnikiem 2D:4D a ryzykiem wystąpienia m.in. zawału, udaru mózgu czy choroby wieńcowej oraz profilem lipidowym, poziomem glukozy i ciśnieniem tętniczym krwi. Z punktu widzenia zdrowia publicznego wskaźnik 2D:4D nie wydaje się być dobrym narzędziem do oceny ryzyka chorób układu krążenia wśród kobiet. 

W ramach wieloośrodkowego projektu PACE finansowanego z 7. Programu Ramowego UE przeprowadzono ocenę opłacalności z uwzględnieniem korzyści zdrowotnych interwencji polegającej na szkoleniu personelu domów opieki w zakresie opieki nad umierającym mieszkańcem. Innowacyjność modelu edukacji polegała na przeprowadzeniu cyklu 6 szkoleń i 10-ciomiesięcznej pomocy trenera we wdrażaniu kolejnych elementów opieki paliatywnej do codziennej praktyki. Interwencja testowana była w siedmiu krajach UE, w tym w Polsce. Analizowano bezpośrednie koszty opieki medycznej, QUALY w oparciu o EuroQol-5D-5L oraz koszty w przeliczeniu na jakość życia ocenianą w skali QOD-LTC. Dzięki programowi szkoleń „Kroki do Sukcesu – sześć kroków wdrażania wysokiego standardu opieki paliatywnej w placówkach opiekuńczych” istotnie obniżono koszty opieki. Wykazano, że inwestycja w szkolenie personelu placówek opiekuńczych, które skutkuje wdrożeniem opieki paliatywnej do codziennej praktyki przynosi oszczędności i zmniejsza liczbę niepotrzebnych hospitalizacji nie obniżając przy tym jakości życia pacjentów.

Niektóre nowotwory potrafią unikać odpowiedzi naszego układu odpornościowego poprzez aktywację i wykorzystanie tzw. punktów kontroli odpowiedzi immunologicznej. Ich blokada to ostatnio jedna z najbardziej obiecujących strategii immunoterapii przeciwnowotworowych. Opiera się ona obecnie na wykorzystaniu klinicznym kosztownych przeciwciałach monoklonalnych, które mogą także powodować liczne skutki uboczne. W niniejszej pracy opisano i scharakteryzowano w układach eksperymentalnych związek należący do nowej klasy inhibitorów drobnocząsteczkowych skierowanych na najbardziej istotny klinicznie immunologiczny punkt kontroli, PD-1/PD-L1. Związek ten jest zdolny do zablokowania tworzącego się kompleksu PD-1/PD-L1 (pomiędzy limfocytem/komórką nowotworową), co umożliwia odblokowanie aktywności swoistych limfocytów T biorących udział w rekcji przeciwnowotworowej. Związek ten działa podobnie do przeciwciał monoklonalnych, jednocześnie jest tani w produkcji i prawdopodobnie nieimmunogenny. Jest znacznie mniejszy niż inne opisane w literaturze, a jednocześnie nie jest toksyczny dla komórek, nawet w wysokich stężeniach.

W artykule opisano hamujący wpływ jednoczesnego podania docetakselu i fenofibratu na inwazyjność komórek raka prostaty oraz towarzyszącą temu zjawisku selektywną ekspansję komórek o podniesionej ekspresji białka CD44 (jednego z markerów komórek macierzystych tego nowotworu) i ich potomstwa o podwyższonej oporności na docetaksel. Potwierdza to użyteczność fenofibratu w leczeniu lekoopornych guzów prostaty, jednocześnie wskazując na możliwe efekty uboczne, związane z mikroewolucją lekooporności guzów.    

Badania wskazują, że modyfikacja epigenetyczna w mózgu jest głównym mechanizmem wpływu czynników środowiskowych i genetycznych na rozwój zaburzeń psychicznych.

W pracy opublikowanej w PlosOne badano epigenetyczne markery H3K9/14ac, HDAC2/3, H3K27me2, Sin3a, p-S421-MeCP2/MeCP2 oraz ich korelacje z białkiem BDNF w korze frontalnej i hipokampie samobójców. Otrzymane dane wskazują na znamienne korelacje pomiędzy zmianami niektórych badanych czynników epigenetycznych oraz BDNF które mogą mieć znaczenie dla zachowań samobójczych.